성매개감염 진료지침 2023

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서론

생식기 단순포진은 전 세계적으로 생식기 궤양질환의 주요원인이다. 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus, HSV)에 의해 유발되며 주로 HSV-2 가 주된 원인 바이러스이고 HSV-1는 빈도는 적지만 증가하는 추세이다. 생식기 단순포진은 일차 감염, 비일차성 감염, 재발성 감염으로 분류된다. 증상이 없거나 생식기 포진이 인지되지 않는 상태인 무증상 감염이  흔하며 이는 전체 생식기 HSV 감염의 대부분을 차지한다. HSV 생식기 단순포진이 있는 산모에서 신생아에게 전파될 수 있으며, 이는 일차 생식기 HSV 감염이 있는 산모에서 임신 3분기에 특히 잘 발생한다. 높은 민감도와 특이도를 가지는 PCR(polymerase chain reaction)검사가 진단목적으로 유용하다. 일반 인구집단에 대한  혈청학적 헤르페스 선별검사는 권장되지 않지만, 바이러스 유형 특이 2단계 혈청학적 선별검사는 특정 상황에서 필요할 수 있다. 항바이러스제 경구 치료는 일과성 치료나 억제 요법에 모두 효과적이며 유용하게 사용될 수 있다. HSV의 새로운 감염이나 전파를 줄이기 위한 노력으로 다각적인 예방 전략이 사용된다. 

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역학

배경 및 질환의 부담

생식기 포진은 미국에서 가장 흔한 성병 중 하나이다. 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1)과 단순 포진 바이러스 2형(HSV-2) 모두 잠재적으로 생식기 감염을 일으킬 수 있지만, 미국에서 대부분의 생식기 HSV 감염 사례는 HSV-2에 의해 발생한다.¹ 2018년에는 HSV-2로 인한 생식기 포진을 앓고 있는 18-49세 인구가 약 1,860만 명에 달했으며, 추가로 HSV-1로 인한 생식기 포진도 수백만 명에 달한다.² 2018년에만 미국에서 18~49세의 약 572,000명이 HSV-2에 새로 감염되었다.² 생식기 포진은 국가적으로 신고할 수 있는 질병이 아니기 때문에 실제 유병률(생식기 포진이 있는 사람)과 발생률(생식기 포진의 새로운 사례)을 정확하게 판단하기는 어렵다.

생식기 HSV-2 감염의 역학

미국에서 가장 정확한 HSV-1 및 HSV-2 혈청 유병률 데이터는 NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)의 데이터이다. 2015-2016년에 수집된 NHANES 데이터에 따르면 해당 기간 동안 HSV-2 혈청 유병률은 14-49세의 12.1%였다.³ 다음은 14-19세의 HSV-2 혈청 유병률에 대한 NHANES 2015-2016 보고서의 몇 가지 주요 내용을 요약한 것이다.³

• 혈청 유병률 추세: 1999-2000년(18.0%)에서 2015-2016년(12.1%)까지 HSV-2 혈청 유병률이 크게 감소하였다.

• 성별: HSV-2 혈청 유병률은 남성(8.2%)에 비해 여성(15.9%)에서 거의 2배 더 높았다.

• 연령: HSV-2 혈청 유병률은 연령이 증가함에 따라 증가했으며, 14-49세의 다양한 연령 그룹에서 지속적으로 큰 증가를 보였다.

• 인종/민족: 조사에 의해 인종/민족별로 HSV-2 혈청 유병률의 불균형이 확인되었으며, 비 히스패닉계 흑인 에서 가장 높은 비율을 보였다. 이러한 격차는 1999-2000년의 결과도 마찬가지로 2015-2016년에도 지속되는것으로 조사되었다.

생식기 HSV-1 감염의 역학

HSV-1에 의한 생식기 포진의 초회 발병은 젊은 여성, 대학생, 남성 동성성교자 (MSM) 사이에서 빈도가 증가하는 것으로 확인되었다.⁴⁵⁶⁷⁸ 생식기 HSV 획득 1은 생식기-생식기 접촉 또는 구강 성교 수용을 통해 발생할 수 있다.⁹¹⁰ 대학 캠퍼스와 같은 일부 환경에서 HSV-1가 HSV-2 보다 생식기 포진의 초회 발병의 주요 원인으로 대체되었다.⁶ 이러한 변화의 원인으로 어린시절과 초기 청소년기의 HSV-1 구순감염이 감소하면서⁷ HSV-1의 첫 노출이 이후에 성관계를 통해 발생하는것으로 추측된다. 젊은 성인의 성행위 행태의 변화, 즉 구강 성교의 증가도 성기 포진의 역학 변화에 기여하는것으로 여겨진다.⁷ NHANES의 일반적인 HSV-1 혈청 유병률 데이터는 HSV-1 혈청학적 검사 양성이 구강감염인지 생식기감염인지 구분할 수 없기 때문에 생식기 헤르페스 감염에 대한 정확한 정보를 제공하지는 못한다. 그럼에도 불구하고, HSV-1은 생식기 HSV 크게 기여하며, 미국에서 적어도 수백만 건의 만연한 생식기 HSV-1 감염이 있을 가능성이 있다.²

영향력

2018년 560,000건의 HSV-2 감염 추정 발생률을 기반으로 2018년 미국에서 HSV-2에 감염된 사람의 평생 직접 의료 비용은 9,100만 달러로 계산되었다.¹¹

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미생물학, 발병기전 및 전파

바이러스 구조

HSV-1과 HSV-2는 모두 구조적으로 DNA, 뉴클레오캡시드, 피막 및 지질 외피의 4가지 주요 구성 요소로 구성된 150~200nm 알파-헤르페스바이러스 이다.¹²¹³ HSV 게놈은 단일 , 이중 가닥 DNA의 선형 분자(적어도 74개의 유전자를 암호화하는 약 152,000개의 염기쌍); DNA 게놈은 20면체 캡시드(뉴클레오캡시드 또는 바이러스 코어라고도 함)에 싸여 있다. 매트릭스라고 하는 피막은 캡시드를 둘러싸는 무정형 단백질이 풍부한 층이다. 외피는 HSV의 가장 바깥 부분을 구성하며 12가지 유형의 당단백질 배열로 박힌 지질 이중막으로 구성된다. 당단백질은 바이러스 진입에 필요하며 중화 항체를 유도한다. HSV-1과 HSV-2 사이의 당단백질 G(gG)의 차이는 HSV 유형별 혈청 검사의 개발에 활용되었다. ¹⁴¹⁵

잠복기

감염 초기,  HSV는 취약한 점막 표면이나 피부의 손상된 틈새를 통해 침투한다. 바이러스가 상피 세포에서 신경 말단으로 이동한 다음 역행 수송을 통해 말초 신경 축삭을 따라 이동한다. 이 운반이 완료되면 HSV는 천골 신경절과 척추주위 신경절의 신경 세포체에서 에피솜으로서 지속적인 감염을 유발하게 된다.¹⁶ 신경절에서 HSV는 신경 세포 사멸의 예방, 잠복기 유지 및 자발적인 바이러스 재활성화의 조절에 중요한 잠복기 관련 전사 인자 및 바이러스 마이크로RNA의 발현과 함께 “잠복” 상태에 들어가게 된다. ^17181920 HSV는 뉴런에서 제거되지 않기 때문에 일생동안 신경절은 바이러스의  저장소가 된다.

재활성화

잠복 감염에서 용해성 복제로 전환되는 단계의 기전은 명확하지 않다. In vitro 연구에서 바이러스 재활성화가 신경 영양 인자의 신호 전달 중단과 같은 신경 스트레스에 의해 유도될 수 있음이 밝혀졌다. ²¹ 이 초기 바이러스 재활성화는 극초기 IE (immediate-early) 바이러스 유전자의 전사를 유도하게 되고, 이후 초기 및 후기 바이러스 유전자가 전사된다. 다음으로 바이러스 단백질 16 (VP16)과 같은 단백질에 의해 염색질 리모델링이 일어난다.²²²³ 이러한 변형에 의해 DNA 복제, 바이러스 단백질의 전사/번역, 축삭을 통해  상피 세포로의 바이러스 이동이 일어나는 것으로 여겨진다. 상피 세포에서 바이러스의 폭발적인 복제가 일어나면 무증상 바이러스 배출 또는 임상적으로 증상이 있는 생식기 궤양 질환이 발생하게 된다. 중요한 점은, 생식기 HSV 재발은 엉덩이와 허벅지를 포함한 천골 신경절의 신경분포 전체에서 발생할 수 있다. 성기 헤르페스 병변이 국한된 영역에서만 발생하더라도 바이러스 배출은 더 광범위할수 있으며 생식기 영역 전체에서 감지될 수 있다는 점 또한 중요하다.²⁴²⁵

바이러스 배출의 역동학

이전에는 HSV가 대부분의 시간 동안 잠복(“꺼짐”) 상태에 있는 것으로 생각되었지만, 하루 동안 수회 샘플링을 하는 방법론을 포함한 좀 더 자세한 바이러스 배출에 대한 연구를 통해 배출이 더 빈번하고 거의 60%에 가까운 경우에서 24시간 (평균 13시간) 내에 배출이 발생하는것으로 밝혀졌다.²⁶ 수학적 모델링 연구에 따르면 잠복기는 알려진 바 보다 훨씬 더 역동적이며, 거의 항상 신경절에서 소량의 바이러스가 배출되는 것으로 알려졌다.²⁷ 생식기 조직에서 발견될 수 있는 조직 상주 기억 CD8+ T 림프구는 바이러스 배출을 억제하는데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.²⁸²⁹ 빈번한 바이러스 배출과 이와 연관한 숙주 면역 반응은 HSV-2 감염이 있는 사람에게서 생식기 염증 증가에 기여할 수 있다.³⁰ 또한 HSV-2 재활성화는 CD4 세포(HIV 표적 세포)를 생식기 피부와 점막으로 선택적으로 모집하여 HIV-1의 표적 세포 역할을 할 수 있다.³¹³²³³

무증상 바이러스 배출

연구를 통해 HSV-2 혈청 반응 양성인 사람의 대부분에서 무증상 바이러스 배출이  있음이 밝혀졌다.³⁴³⁵ 여성에서 HSV의 무증상 배출은 외음부와 항문 주위에서 가장 흔히 발생하는 반면, 남성에서는 음경 피부와 항문 주위에서 발생한다.³⁵³⁶ 무증상 바이러스 배출의 기간은 임상적인 재발 시 배출 기간 보다 짧지만, 배출되는 바이러스의 양은 증상 및 준임상 에피소드와 비슷하다.³⁴ 무증상 HSV-2 배출이 있는 연간 일수 비율은 감염 후 첫 해에 가장 높고 시간이 지남에 따라 점차 감소하지만 감염 10년 후에도 상대적으로 빈번하며 연간 일수의 약 17%에서 배출이 감지된다.²⁶³⁷ 대부분의 HSV-2 전파는 무증상자에서 무증상 배출 에피소드 중에 발생하는 것으로 생각된다.³⁸³⁹⁴⁰ 항바이러스 억제 요법은 HSV-2 배출을 70~80%까지 극적으로 감소시키지만 완전히 근절하지는 않는다.²⁴⁴¹생식기 HSV-1 배출은  HSV-2 배출보다 덜 빈번하며 연간일수의 약 2%에서 배양으로 검출된다.^24264243

HSV의 전파

HSV의 전파는 일반적으로 점막이나 상피 표면 또는 생식기나 구강 분비물에서 바이러스를 배출하는 사람과의 밀접한 접촉을 통해 발생한다. HSV-1 및 HSV-2의 성적 전파는 생식기에서 생식기, 구강에서 생식기, 생식기에서 구강, 항문에서 생식기, 생식기에서 항문 접촉을 통해 발생할 수 있다. HSV-2의 전파는 무증상 배출을 통해 가장 흔히 발생하며, 종종 자신이 HSV 감염이 있다는 사실을 모르는 사람에게서 발생한다.³⁸³⁹⁴⁰ 성적 전파는 여성에서 남성보다 남성에서 여성으로의 전파가 상대적 효율성이 더 큰 것으로 생각된다.³⁶ 또한, HSV는 분만 시 직접적인 점막 또는 피부 접촉을 통해 주산기(모체에서 신생아로)로 전염될 수 있다. HSV의 매개물을 통한 전파의 가능성은 낮지만, 간혹 초기 감염 시 생식기에서 다른 피부 점막 부위나 손가락 또는 눈으로의 바이러스 입자의 자가 전파가 발생할 수 있다.⁴⁴

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임상양상

생식기 HSV 감염의 유형

성기 헤르페스의 임상 증상은 첫 번째 임상 에피소드와 재발성 발병을 비교할 때 큰 차이를 보인다. 임상 발현의 중증도 및 빈도, 재발률은 바이러스 유형(HSV-1 대 HSV-2) 및 숙주의 면역 상태에 의해 영향을 받는다. 연구를 통해 1차 생식기 감염 시 강력한 HSV 특이 T 세포 반응이 나타나며 이는 이후 몇 년간 낮은 재발률과 관련이 있음이 밝혀졌다.²⁹ 여성은 남성에 비해 전신 증상을 특징으로 하는 중증 질환을 갖는 경향이 있다.⁴⁵⁴⁶ HSV 획득과 증상 발병 사이의 잠복기는 평균 4일(2~12일)이다. 재활성화는 바이러스 복제를 유도하고 알려진 여러 요인(외상, 열, 자외선, 신체적 또는 정서적 스트레스, 면역 억제, 피로, 월경, 성교) 및 알려지지 않은 요인에 의해 촉진된다.⁴⁵⁴⁷ HSV는  원발성 감염, 비원발성 감염 (다른 바이러스에 대한 항체가 이미 있는 사람의 HSV-1 또는 HSV-2 감염) 또는 재발성 에피소드 여부에 따라 다양하고 광범위한 스펙트럼의 질환을 유발한다.

초회 임상적 발병

첫 번째 임상적 발병은 생식기 포진의 첫 증상 발생을 뜻한다. HSV-1 또는 HSV-2의 첫 번째 임상 에피소드는 (1) 1차 감염 시 (HSV-1 및 HSV-2에 대한 항체 부재), (2) 비1차 감염 시 (다른 바이러스 유형의 획득으로 인한 HSV-1 및 HSV-2에 대한 항체 존재) , (3) 이전에 동일한 바이러스 유형의 무증상 획득이 있었던 사람에서 증상이 발현한 경우 발생할 수 있다. HSV-2의 첫 번째 임상 발병이 있는 환자의 약 25%는 HSV-2 항체 양성을 보이며, 이는 이전에 HSV-2의 인지되지 않은 감염, 혹은 무증상 획득이 있었음을 의미한다.⁴⁶

일차 생식기 감염

일차 감염은 HSV 유형에 대한 항체가 없는 환자의  HSV-1 또는 HSV-2의 첫 번째 감염으로 정의된다. 일차 생식기 감염은 보통 증상을 유발하지만, 인식되지 않거나 무증상 감염 인 경우도 있다. 증상이 있는 감염의 경우 임상 증상은 일반적으로 항바이러스 요법 없이도 3주 이내에 해소된다. 혈청 항체는 대부분의 환자에서 감염 후 12주 이내에 나타난다.⁴⁸ 다음은 일차성 HSV-1 또는 HSV-2 생식기 감염에서 발생할 수 있는 주요 특징을 요약하였다.

• 심한 다발성 양측 생식기 궤양, 통증, 가려움증, 배뇨통, 질 또는 요도 분비물, 서혜부 압통성 림프절병증.
• 항바이러스 요법이 시행되지 않는 경우 병변은 2~3주 동안 지속되며 병변은 수포성 농포에서 습성 궤양, 건조 가피로 진행.⁴⁹.
• 바이러스 배출의 기간은 평균 약 10~12일이며, 소포의 발생부터 병변의 가피가 생길 때까지의 시간과 관련.⁵⁰
• 전신 증상(발열, 근육통, 두통, 무균성 수막염, 요폐와 같은 자율 신경계 기능 장애 증상)은 병변 발생 후 3-5일 이내에 최고조에 달하고 다음 3-4일에 걸쳐 점차 감소.⁵¹
• 여성의 경우, 자궁경부로부터의 HSV 배출은 일차성 HSV-1 및 HSV-2 감염의 80~90%에서 발생.⁴⁶ 자궁경부염은 임상 증상과 관계없이 자궁경부 내측과 외측에 발생할 수 있음. 대부분의 경우 자궁경부검사 상 궤양성 병변, 홍반 또는 짓무른 상태 등 비정상적으로 관찰.
• 헤르페스 직장항문염의 일반적인 증상에는 열, 통증, 분비물, 후중감, 변비가 포함. 일부에서 항문경 검사 상 심한 항문 궤양이 관찰. 또한 일부에서 배뇨 곤란을 포함하는 자율 신경 기능 장애 증상이 진행.⁵²
• 요도 및 요도구의 감염은 클라미디아 또는 임균성 요도염으로 오인될 수 있는 투명한 점액성 분비물을 유발.⁵³

비일차성 감염

비일차 HSV 감염이라는 용어는 대부분 다른 바이러스에 대한 항체가 이미 존재하는 개인의 HSV-1 또는 HSV-2 감염을 의미한다. 예를 들어, 어릴 때 구강 HSV-1에 감염된 사람이 성인이 되어 생식기 HSV-2에 감염되는 경우이다. 비일차 감염의 증상은 다른 HSV 유형의 이전 감염에 의한 교차 면역 보호로 인해 일차 감염보다 경미한 경향이 있다.⁵⁴⁵⁵ 비일차 감염은 무증상 HSV-2 획득으로 HSV에 대한 항체가 생성된 후 증상이 있는 HSV-2 발병이 있는 경우에도 발생할 수 있다.

재발성 유증상 감염

재발성 유증상 성기 포진은 이미 생식기 HSV가 진단된 경우에서 증상이 재발한 경우를 말한다. 재발성 유증상 성기 포진은 일반적으로 발병 후 3~5일 이내에 해소되는 경미하고 국소적인 증상을 특징으로 한다. 신경 축삭을 따라 이동하는 HSV로 인한 전구 증상(국소화된 따끔거림, 작열감)은 흔하며 병변이 나타나기 12~24시간 전에 시작된다. 병변은 일반적으로 수포 또는 농포로 형성된 후 습성 궤양으로 진행되고 점차 건조해지고 딱딱해진다. 병변이 치유되는 시간은 일반적으로 초회 감염보다 더 빠른 경향이 있다. HSV-2의 경우, 유증상 성기 포진 재활성화 빈도는 감염 첫 해 동안 평균 4-5회 재발에서 다음 해에는 3-4회 재발로 감소한다. HSV-1의 경우, 첫 해 동안 평균 1회이며, 일반적으로 다음 해에는 발병하지 않는다.⁵⁶ 유증상 감염의 후속 에피소드의 빈도는 남성보다 여성에서 더 높고 일차 감염시 증상기간이 길었던 환자에서 높다.⁴²⁴⁵⁵⁷

무자각 및 무증상 감염

HSV-2 혈청양성인 사람의 약 80%는 생식기 HSV 진단을 받은 적이 없다.⁵⁸ 진단된 적 없는 생식기 HSV-2를 가진 사람에 대해 조사했을때 약 20%는 진정한 무증상 감염(또는 관찰되지 않는 자궁경부와 같은 위치에 생식기 병변의 발생한 경우)이었고, 나머지 60%는 증상이 경미하거나 증상을 자각하지 못한 경우였다.⁵⁹ 또한 HSV로 인한 일부 증상은 질염, 치질 또는 알레르기 반응과 같은 다른 장애로 오인될 수 있다.⁵⁹ 무증상 HSV-2 혈청 양성 환자가 생식기 HSV 감염으로 인한 다양한 증상에 대한 교육을 받는다면, 이들 중 약 2/3는 이후 생식기 HSV-2 감염으로 인한 증상을 식별할 수 있다.³⁵ 이전에 HSV-1 항체가 있는 사람의 초기 HSV-2 생식기 감염은 종종 무증상이다. HSV-2에 대한 혈청반응 양성이면서 자신의 생식기 감염을 알지 못하는 사람이 전체 생식기 HSV 감염자의 대다수를 차지한다.³⁸⁴⁰ 임상의사는 감염의 미묘한 징후를 인식하는 데 도움이 될 수 있도록 이러한 환자들에게 생식기 포진의 임상 징후와 증상에 대해 알리고 교육해야 한다.

생식기 HSV 감염의 합병증

무균성 수막염은 생식기 HSV 감염의 잠재적인 합병증이다.⁴⁶ 전반적으로 HSV는 모든 무균성 수막염 사례의 최대 10%를 차지하며, 이러한 사례의 대부분은 HSV-2 감염의 경우와 여성의 경우에서 발생한다.⁵⁴⁶⁰ HSV로 인한 무균성 수막염은 중증일 수 있으며 종종 항바이러스제제 정맥 요법, 입원, 통증 조절을 필요로 한다. 일반적으로 HSV 관련 무균성 수막염에 의해 영구적인 신경학적 후유증은 남지 않는다. 생식기 HSV 감염의 흔하지 않은 합병증으로는 양성 재발성 림프구성 수막염(Mollaret’s meningitis), 근통, 천골 감각이상, 횡단 척수염, 자율신경 기능장애, 직장 가성종양, 파종성(바이러스성) 감염 및 전격성 간염이 있다.⁴⁹⁶¹⁶²

HIV 환자의 생식기 HSV

미국에서는 HIV 감염자의 약 60%가 HSV-2에 대한 혈청양성 반응을 보인다.³⁶³⁶⁴ HIV가 없는 사람과 비교했을 때, HIV를 가진 사람은 종종 더 심각하고 만성적인 HSV 병변을 가지고 있을 뿐만 아니라 생식기에서 더 많은 HSV-2 무증상 배출(특히 면역 억제가 진행된 사람)을 보인다.⁶⁵ CD4 수가 100개/mm3 미만인 HIV 환자는 종종 치유되지 않는 궤양이 있으며, 헤르페스에 대한 여러 치료 를 받는 경우 아시클로버 내성 HSV가 발생할 수 있다.⁶⁶⁶⁷⁶⁸ 효과적인 항레트로바이러스 요법으로 HIV 를 치료하는 경우 증상성 HSV 병변의 발생 빈도는 줄어들지만 점막에서의 HSV-2 배출에는 큰 영향을 미치지 않는다.⁶⁹ 더욱이 HSV-2 점막 배출의 빈도는 항레트로바이러스 요법을 시작한 후 면역 재구성 염증 증후군으로 인해  일시적으로 증가하는 것으로 나타났다.⁷⁰⁷¹ 여러 연구에서 HIV와 HSV-2 동시 감염자가 항레트로바이러스 요법을 시작한 후 일시적으로 HSV-2 생식기 궤양이 증가한다고 보고하였다.⁷⁰⁷² 비정상적인 궤양성 병변은 또한 면역 재구성 증후군의 징후로 나타날 수 있다.⁶⁵

생식기 HSV-2 감염 및 HIV 위험

생식기 HSV-2 감염은 HIV의 획득과 전파를 촉진한다. 직간접적인 메커니즘을 통해 HSV-2에 감염된 사람의 경우 HIV에 걸릴 위험이 적어도 2배 증가한다.⁷³ 불행하게도, HSV 억제 요법은 HIV 획득 또는 전파를 감소시키는 않는것으로 나타났다.⁷⁴⁷⁵ HIV와 HSV-2에 이중 감염이 있으면서 항레트로바이러스 요법을 받고 있지 않은 사람의 경우, 생식기 헤르페스 궤양에 HIV가 존재할 수 있으며, HSV-2 재활성화는 HIV 전사율을 증가시켜 그 결과 혈장 및 생식기 조직 모두에서 HIV RNA 수치가 증가할 수 있다.⁷⁶⁷⁷⁷⁸ 대조적으로 항레트로바이러스 억제 요법을 받는 사람은 HSV 발병과 관련된 생식기 및 혈장 HIV RNA 수준의 변화는 무시할 수 있을 것으로 예상된다.³²⁷⁹ 생식기 HSV-1 감염이 HIV-1 획득에 대한 위험 증가와 관련이 있는지 여부는 아직 알려지지 않았다.

검사실소견

생식기 HSV의 임상적 진단은 생식기 헤르페스를 가진 많은 사람들에서 특징적인 수포성 또는 궤양성 병변을 보이지 않는 경우가 많아 어려움이 있다. 또한 열창과 같은 덜 전형적인 병변은 다른 감염병으로 오인될 수 있다. 원인균이 HSV-1 또는 HSV-2 인지에 따라 자연경과 및 이후의 임상 경과가 달라지므로 생식기 헤르페스의 임상적 진단은 HSV 유형을 포함한 실험실 검사를 통해 확인해야 한다.⁸⁴²

바이러스 검사

임상 샘플에서 HSV 검출을 위해 두 가지 유형(핵산 증폭 검사(NAAT) 또는 바이러스 배양)의 검사가 권장된다.  이 중 NAAT는 임상 샘플에서 HSV를 검출하는 데 더 선호되는 검사이다.⁸⁰ 어떤 검사를 시행하든 모든 검체는 병변의 기저부를 긁어내어 적정량의 세포를 채취하는 것이 중요하다. 또한, 수포나 농포가 있는 경우 바이러스 배양 또는 PCR에 적합한 세포를 얻기 위해 병변을 터뜨린 후  궤양의 기저부를 면봉으로 스왑하여 검체를 채취해야 한다.²⁴ HSV는 세포 내 바이러스이기 때문에 수포성 병변의 체액을 사용하는 것은 낮은 진단율을 보인다.

• 핵산 증폭 검사: HSV DNA에 대한 PCR(Polymerase Chain Reaction) 검사와 같은 핵산 증폭 검사는 매우 높은 민감도(90.9-100%)와 높은 특이도로 임상 검체에서 HSV를 진단하는 데 선호되는 검사법이다.⁸⁰⁸¹⁸² 배양검사와 비교할 때 HSV PCR의 민감도는 매우 높다. 대부분의 상업적으로 이용 가능한 PCR 분석은 HSV-1과 HSV-2 감염을 구별할 수 있다.⁸³⁸⁴ HSV의 CNS 감염이 의심되는 성인과 소아에서 PCR은 뇌척수액에서 HSV를 검출하는 데 선호되는 검사법이다.⁸⁵

• 바이러스 배양: PCR 검사가 나오기 전까지 바이러스 배양은 검체에서 HSV를 진단하기 위한 표준검사법이었다. 바이러스 배양은 매우 특이적이지만 병변이 치유되기 시작하면 민감도가 급격히 떨어진다. 일차 감염 시 바이러스 동정율은 초기 소포의 경우 약 80%, 궤양의 경우 70%, 가피 병변의 경우 25%이다.⁸⁶ 재발성 HSV 감염의 경우, HSV는 병변의 25~50%에서만 동정된다.⁸⁶ 배양으로 동정된 균주는 HSV-1 또는 HSV-2로 분류가 가능하다.

• 항원 검출: 직접형광항체(DFA) 검사는 바이러스 배양이나 PCR 검사보다 민감도가 낮으므로 권장되지 않는다.²⁴⁸⁷

• 세포학적 검사: HSV에 감염된 세포는 특징적인 변화를 보일 수 있으며, 이는 병변에서 샘플을 채취하여 현미경 슬라이드에 도말하여 관찰할 수 있다(예: Tzanck 도말 검사). 하지만 이 검사법은 민감도가 낮고(80% 미만) HSV-1과 HSV-2를 구분할 수 없기 때문에 권장되지 않는다.

유형-특이 혈청학적 검사

두 가지 유형(유형-공통 혈청학적 검사, 유형-특이 혈청학적 검사)의 HSV 혈청학적 검사가 상업적으로 이용 가능하다.⁸⁰ 유형-특이 혈청학적 검사는 HSV-1(gG1) 및 HSV-2(gG2)의 특이 항원을 기반으로 하며, 이러한 검사는 HSV-2에 대한 항체와 HSV-1에 대한 항체를 구별할 수 있기 때문에 선호되는 검사법이다.²⁴ 유형-공통 혈청 검사는 HSV-2와 HSV-1을 구별하지 않는다. HSV-2 감염은 대개 성적인 접촉으로 획득되며 구강 질환은 거의 일으키지 않기 때문에 유형-특이 검사에서 HSV-2 항체의 존재는 대부분 항문생식기 헤르페스 감염을 나타낸다.⁸⁰ 대조적으로, HSV-1 항체의 존재로 항문생식기 감염과 구강구순 감염을 구별할 수 없다. HSV에 대한 항체는 감염 후 처음 몇 주 동안 형성되며 영구히 지속된다. 실제 임상에서 일반적으로 사용되는 유형-특이 분석법은 ELISA(enzyme-linked immunosorbent) IgG 분석법과 Western blot 분석법이 있다. HSV IgM 항체 검사는 민감도와 특이도가 낮기 때문에 생식기 포진의 혈청진단에 권장되지 않는다.⁸⁰

유형-특이 혈청학적 분석법의 성능

다중 검사실 기반 분석 및 현장 진료 HSV-2 혈청 검사가 사용 가능하며 HSV 감염 진단을 위해 FDA 승인을 받았다. HSV-2 항체 검출을 위한 이러한 검사의 민감도는 연구를 통해 80~98%로 보고되었지만, 실제 임상에서는 제한적인 특이도를 보인다.⁸⁸⁸⁹⁹⁰ 특히 감염 초기에는 HSV 특정 항체가 발생하는 데 2주에서 3개월이 걸릴 수 있기 때문에 위음성 결과가 발생할 수 있다.⁹¹ 또한 특히 낮은 지수 값(1.1-3.0)을 가진 사람에게서 위양성 결과가 발생할 수 있다.⁸⁰⁹²

2단계 유형-특이 혈청학적 검사

임상적 목적을 위한 HSV-2 혈청학적 검사는 유형-특이 분석법을 사용해야 하며, 초기 검사를 수행한 다음 모든 양성 결과에 대한 두 번째 확증 검사를 수행하는 2단계 과정으로 이루어진다. 확증 검사는 초기 검사에 사용된 것과는 다른 검사법이 사용되어야 한다.⁸⁰ 초기검사에서 음성인 경우 최근 HSV-2 감염이 의심되지 않는 한 확증 검사가 필요하지 않다. 최근 HSV 감염이 의심되는 사람의 경우 초기 검사를 약 12주 후에 반복해야 한다.

• 초기 검사: 미국의 경우 가장 일반적으로 사용되는 초기 혈청학적 검사는 효소 연계 면역분석(enzyme-linked immunoassays)  또는 화학발광 연계 면역분석(chemiluminescence-linked immunoassays)이다. IgG 항체 HSV-2 당단백질-G 항원을 검출하는 이러한 분석법은 극초기의 HSV-2 감염을 제외하고 높은 민감도를 보인다. HerpeSelect 분석과 같은 이러한 분석법의 주요 단점은 낮은 지수 값(1.1-3.0)을 가진 사람에서 낮은 특이도를 보인다는 점이다.⁹² 낮은 지수값에서 위양성률이 높다는 점은 확증 검사를 권장하는 주요 이유가 된다.⁸⁰

• 확증 검사: 확증을 위한 HSV-2 혈청 검사는 초기 검사와는 다른 방법의 검사를 활용해야 한다. HerpeSelect HSV-2 ELISA가 가장 자주 사용되는 초기 검사이기 때문에, HSV-2 확증 검사에는 Biokit HSV-2 Rapid Assay ELISA(Biokit USA) 및 Western blot(available through the University of Washington)이 적절하다. HerpeSelect HSV-2 ELISA가 초기 검사로 사용 된 경우 HerpeSelect HSV-2 면역블롯은 확증 검사로 사용되어서는 안된다. 이 두 분석법은 동일한 HSV-2 항원을 공유하기 때문이다. 확증 검사 시행이 유효하지 않은 경우가 자주 있으며, 이러한 상황에서 환자와 의사는 검사를 시행하지 전에 검사의 한계와 위양성 결과의 가능성을 충분히 이해해야 한다. 확증 검사가 불가능한 경우에는 위양성 문제와 같은 초기검사의 한계에 대해 환자를 충분히 이해시키는것이 좋다.⁸⁰

HSV-2 감염의 스크리닝

다음은 일반 인구집단 및 HSV-2 감염의 위험이 높은 특정 그룹에서 유형-특이 혈청학적 분석을 통한 헤르페스 선별 검사에 대한 권장 사항을 요약한 것이다.⁹³

일반 인구⁹³

일반인 무증상자에서 유형-특이 혈청학적 검사를 이용하는  HSV-1 또는 HSV-2 감염에 대한 스크리닝은 권장되지 않는다.^93949596 하지만 다음과 같은 상황에서 HSV 유형-특이 혈청학적 분석은 유용할 수 있다.⁸⁰

• HSV PCR 또는 배양 결과가 음성이면서 재발성 또는 비전형적인 생식기 증상이 있는 사람.
• PCR 또는 배양 확인 없이 생식기 헤르페스를 임상적으로 진단을 받은 사람.
• 생식기 헤르페스가 있는 성 파트너가 있는 사람. 이러한 사람은 감염 위험을 확인하고 상담을 위해 혈청학적 연구가 수행되어야 한다.
• HSV-2 감염 위험이 높은 것으로 간주되는 사람(예: STI 평가를 위해 내원한 사람, 성 파트너가 10명 이상인 사람, HIV 감염자) 및 HIV 감염 위험이 높은 남성 동성성교자 (MSM).

여성⁹³

유형-특이 HSV 혈청학적 검사는 여성에게 루틴으로 권장되지 않지만 STI 평가를 위해 내원하는 여성, 특히 10명 이상의 성 파트너가 있는 여성의 경우 고려할 수 있다.

임산부⁹³⁹⁷

비뇨생식기 증상이 없는 임산부의 경우 유형-특이 HSV 혈청학적 검사를 통한 루틴 선별검사는 권장되지 않는다. 검사는 HSV 감염 위험이 있는 임산부를 식별하고 임신 중 HSV 감염을 예방하기 위한 상담을 하는데 유용할 수 있다.

남성 이성 성교자⁹³

여성과만 성관계를 갖는 남성의 경우 STI 평가를 위해 내원하는 사람, 특히 10명 이상의 성 파트너가 있는 남성에 대해 유형-특이 HSV 혈청 검사를 고려할 수 있다.

남성 동성 성교자⁹³⁹⁸

남성 동성 성교자 (MSM) 의 경우 헤르페스 감염 상태를 알 수 없고 이전에 진단되지 않은 생식기 감염이 있는 경우 유형-특이 HSV 혈청 검사를 통한 루틴 선별 검사를 고려할 수 있다.

HIV 환자⁹³

HIV 감염자의 경우 STI 평가를 위해 내원한 사람(특히 성 파트너가 10명 이상인 사람)에 대해 유형-특이 HSV 혈청 검사를 고려할 수 있다.

치료

경구 항바이러스 요법은 대부분의 증상이 있는 헤르페스 환자에 임상적인 이점을 제공하는 주된 치료이다. 항바이러스 요법은 첫 번째 임상 발병 및 재발성 에피소드를 치료하기 위해 사용될 때(“일회성 요법”), 또는 재발 또는 전파를 방지하기 위해 매일 사용될 때(“억제 요법”) 생식기 포진의 증상을 부분적으로 조절한다. 항바이러스제는 HSV를 완전히 제거하지 못하며, 약물의 중단해도 재발의 위험, 빈도, 중증도는 영향을 받지 않는다. 항바이러스제 국소 도포 치료는 경구요법에 비해 효과와 장점이 적어 임상적으로 추천되지 않는다.^8099100

HSV 치료에 사용되는 항바이러스 제제

HSV 항바이러스 요법에는 세 가지 사용 가능한 뉴클레오시드 유사체 경구 약물인 acyclovir, valacyclovir, famciclovir가 포함된다. 항 헤르페스 뉴클레오시드 유사체는 HSV를 억제하기 위해 삼인산화를 필요로 한다. ^101102103 초기 인산화 단계는 바이러스로 암호화된 티미딘 키나아제에 의해 HSV에 감염된 세포 내부에서 일어난다. 2개의 추가 인산기가 세포성 키나아제에 의해 추가되고 삼인산화된 뉴클레오티드는 HSV DNA 중합효소를 선택적으로 억제함으로써 항헤르페스 활성을 발휘한다.¹⁰⁴

초회 발병 에피소드

항바이러스 요법은 생식기 HSV의 첫 번째 임상 발병이 있는 사람의 증상에 대해  큰 효과를 보인다. 특히 항바이러스 요법이 시작된 시점에 증상기간이 7일 미만인 경우에 더욱 효과가 좋다. 생식기 포진의 첫 번째 발병에 권장되는 치료는 항바이러스제를  7~10일간 사용하는 것으로, 이는 바이러스 배출 기간을 줄이고 증상을 개선하며 치유를 가속화하는 것으로 나타났다. ^80105106107 생식기 포진이 의심되는 경우 확증적인 실험실 결과를 기다리기보다는 경험적으로 치료를 시작해야 한다. 치료 10일 후에도 치유가 불완전한 경우 치료가 연장될 수 있다. 동물 모델에서  조기 치료가 감염의 장기적인 자연사에 영향을 미칠 수 있다는 일부 증거가 제시되었으나, 인간 실험에서는 일차 생식기 포진의 경구용 acyclovir 치료가 후속 생식기 재발의 빈도에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.^107108109

재발 에피소드

유증상 생식기 HSV-2 감염이 있는 대부분의 사람은 재발성 발병을 경험한다. 재발성 생식기 포진에 대한 항 바이러스 요법은 일과성으로 (병변의 기간을 개선하거나 단축하기 위해) 또는 억제 요법으로 지속적으로 (발생 빈도를 줄이고 전파 위험을 줄이기 위해) 투여 할 수 있다.⁸⁰ 치료 옵션은 상의를 통해 개인맞춤형으로 개별화되어야 한다.

재발성 생식기포진에 대한 일과성 치료

최적의 일과성 치료는 전구 증상이 나타나자마자 또는 병변 발병 후 1일 이내에 치료를 시작하는 것이다. 재발성 헤르페스가 있는 사람은 평소 생식기 헤르페스를 시사하는 전구 증상이 시작되면 즉시 치료를 시작하라는 교육을 받아야하며 이로써 즉시 항바이러스제를 처방받는 것이 이상적이다. Acyclovir, famciclovir 및 valacyclovir는 생식기 포진의 일과성 치료에 효과적이며 임상 시험에서 다양한 용량 옵션으로 효능을 확립했다. ^{73106110111112113}

재발성 생식기포진에 대한 억제 요법

억제 요법으로써의 acyclovir,^114115116 valacyclovir,^41117118119, famciclovir^41120121는 첫 재발까지의 시간을 지연시키고 재발 빈도를 약 70~85% 감소시킨다. HSV 치료에 대한 두 메타 분석에서 이러한 항바이러스 약물들의 효과는 비슷한 것으로 나타났다.¹²²¹²³ 일과성 요법과 비교할 때 억제 요법을 받는 빈번한 헤르페스 재발 환자에서 삶의 질의 개선을 보이는것으로 나타났다.¹¹⁷¹²⁴ 권장되는 일일 억제 요법에는 acyclovir, famciclovir, valacyclovir에 대한 다양한 용량의 투여 전략이 포함된다.⁸⁰ 연간 10회 이상 재발하는 사람은 생식기 헤르페스 재발을 억제하기 위해 valacyclovir (1g daily) 를 증량하는것이 도움이 될 수 있다.⁸⁰¹¹⁹ 면역 능력이 정상인 사람에서 장기 억제 요법이 항바이러스 내성을 유발한다는 증거는 없다. 재발 빈도는 시간이 지남에 따라 감소할 수 있으므로 임상의는 지속적인 억제 요법의 필요성을 주기적으로 재평가해야 한다. Valacyclovir (500 mg daily)를 사용한 억제 요법은 또한 혈청 HSV 음성인 파트너에게 HSV-2의 전파를 감소시킨다.¹²⁵

중증 질환의 치료

중증 HSV 질환이나 입원이 필요한 합병증(예: 파종성 감염, 폐렴 또는 간염) 또는 중추신경계 합병증(예: 수막염 또는 뇌염)이 있는 사람에게는 acyclovir 정맥(IV)투여가 필요하다.⁸⁰ 권장 요법은 2~7일 동안 또는 임상적 개선이 관찰될 때까지 8시간마다 5~10mg/kg의 acyclovir를 정맥 투여한 다음 경구 항바이러스 요법으로 최소 10일의 총 요법을 완료하는 것이다. HSV 뇌염의 치료에는 21일 간의 정맥 요법이 필요하다. 신장 기능이 손상된 사람에게는 Acyclovir 용량 조절이 권장된다.

HIV환자의 생식기 HSV

항바이러스 요법은 HIV 감염자의 생식기포진의 일과성 및 억제 치료에 안전하고 효과적인 것으로 밝혀져있다. ^65126127 HIV환자는 구순, 생식기 및 항문 주위 HSV 감염이 중증 및 장기화를 보이는 경향이 있으므로, 권장되는 일과성 치료 옵션은 항 바이러스 약물을 더 높은 용량으로 더 긴 기간 사용하는 것이다. ⁸⁰ HIV 환자에서 acyclovir, valacyclovir, famciclovir를 사용한 억제 요법은 HSV 발병을 줄이는 데 효과적이다. ^80127128129 HIV가 없는 HSV-2환자에서 항바이러스 치료가 파트너에게 HSV-2전파를 크게 감소시키는것과는 달리, HIV-1 및 HSV-2 동시 감염자를 매일 항바이러스 억제 요법으로 치료해도 감수성이 있는 파트너에게 HSV-2 전파가 감소하지는 않는다. ¹²⁵¹³⁰ CD4 수가 250 cells/mm3 미만인 HIV 환자 항레트로바이러스 요법을 시작한 후 처음 6개월 동안 생식기 헤르페스 발병이 크게 증가했으며, 이러한 발병을 예방하기 위해 일부 전문가들은 이 6개월 동안 억제 요법을 권장한다.⁸⁰

항바이러스제 내성 HSV

항바이러스제 내성 HSV의 발생은 면역 능력이 정상적인 사람에서는 드물며, 심지어 장기간 HSV 억제 요법을 받는 사람에게서도 거의 나타나지 않는다. ⁶⁸ 대부분의 항바이러스제 내성 HSV 사례는 면역이 심하게 손상된 개인에게서 발생했다.⁶⁶ 원인으로 바이러스 티미딘 키나아제(TK 음성 돌연변이)의 생산이 없거나 감소하여 발생하는 경우가 가장 흔하다. ⁶⁶¹⁰⁴ 생식기 HSV 치료에 사용되는 경구용 항바이러스제(acyclovir, famciclovir, valacyclovir)는 모두 HSV 티미딘 키나아제에 의한 활성화가 필요하므로 TK 음성 돌연변이에 대해 효과가 없다. Foscarnet은 티미딘 키나아제 캐스케이드를 우회하여 바이러스 DNA 중합효소를 직접 억제하며, 항바이러스제 내성 HSV에 대해 매우 효과적이다. ¹³¹¹³² Cidofovir는 바이러스 thymidine kinase에 의한 활성화를 필요로 하지 않으며, 정맥 및 국소도포제 제형 모두 항바이러스 내성 HSV 치료에 성공적으로 사용되었다.^133134135 국소  imiquimod 도포는 역시 항바이러스제 내성 HSV-2 감염이 있는 HIV 환자에게 효과적이었지만 경험적 증거가 부족하다. ¹³⁶¹³⁷ 다음 목록에는 항바이러스제 내성 생식기 HSV 치료 옵션이 포함되어 있다. 하지만 이러한 경우에는 감염병 전문가와의 상의가 포함되어야 한다. ⁸⁰

• Foscarnet : 항바이러스제 내성 HSV에 대한 최적의 치료 (treatment of choice)는 병변이 임상적으로 해소될 때 까지 foscarnet 40-80 mg/kg를 8시간마다 IV 투여하는 것이다. Foscarnet은 잠재적으로 신독성 및 전해질 장애를 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
• Cidofovir : 병변이 임상적으로 해소될 때 까지 매주 1회 5 mg/kg IV 투여한다. cidofovir는 심각한 신장장애를 유발할 수 있다.
• Imiquimod 5% 크림 : 병변이 임상적으로 해소될 때 까지  주당 3회 병변에 바르고 8시간 동안 유지한다.
• Cidofovir 1% 젤 : 임상적 소실에 도달할 때까지 매일 2-4회 병변에 적용한다. 이 제제는 시판되지 않으며 약사가 조제해야 한다.

임산부의 성기단순포진 및 신생아 헤르페스

신생아 헤르페스 감염 위험성

신생아 HSV 감염은 출생 후 처음 28일 동안 신생아에서 발생하는 HSV 감염으로 정의된다.¹³⁸ 신생아에서 드물게 발생하며, 3,000건의 분만 중 1건으로 추정된다.¹³⁸¹³⁹ 그러나 미국에서는 HSV 관련 신생아 사망이 1995년과 2017년 사이에 크게 증가했다.¹⁴⁰ 신생아 HSV 감염의 약 85%는 분만 중(주산기) 감염으로 발생하며, 나머지 경우는 자궁 내 기간 또는 산 후(출생 후) 기간 동안 HSV 노출 및 전파와 관련된다.¹⁴¹ 분만 중 HSV 전파의 위험은 임신 중 생식기 HSV가 재활성화된 여성과 비교할 때 임신 후반기에 새로 생식기 HSV-2(또는 HSV-1)를 획득한 임산부에서 가장 높다.¹³⁸  분만과 HSV에 감염시기가 가까울 때 가장 높은 HSV 전파 위험도를 보인다.^142143144 임산부가 일차 생식기 HSV 감염이 발생하여 분만 시 HSV 배출이 있는 경우 신생아에게 HSV 전파 위험은 재발성 생식기 포진의 HSV 배출이 있는 임산부 보다 10배에서 30배 더 높다.¹⁴¹ 다음 다섯 가지 요인이 전파 위험에 대한 주요 영향인자로 확인되었다.¹⁴¹

• HSV 감염이 일차성인지 재발성인지 여부
• 임산부의 HSV 항체 상태
• 막 파열 기간
• 피부 점막 장벽의 무결성(예: 태아 두피 전극 사용)
• 분만 방식(질식 대 제왕절개)

신생아 HSV 감염 예방을 위한 일반적인 접근

신생아 헤르페스를 예방하는 데 사용되는 전략은 임신 후반기에 감수성이 있는 여성의 생식기 HSV 감염을 예방하고 출산 중 산모의 헤르페스 병변 및 바이러스 배출에 신생아가 노출되는 것을 방지하는 것이다.⁸⁰ 모든 임산부에서 생식기 HSV 병력에 관한 청취는 필요하지만, 임산부에 대한 일반적인 유형-특이 HSV 항체 선별검사는 권장되지 않는다. ⁸⁰¹⁴⁵ 생식기 헤르페스 병력이 있는 여성이 분만으로 내원하면, 임상의는 헤르페스 발병과 일치하는 활동성 생식기 병변이나 전구 생식기 증상이 있는지 주의 깊게 질문해야 한다.⁸⁰ HSV 전파 및 신생아 HSV 질환을 예방하기 위해 최적의 예방 조치를 활용하는 것이 중요하다. 다음은 신생아 HSV 전파 및 신생아 질병 예방과 관련된 6가지 주요 시나리오 및 이슈에 대한 내용이다.

• 제왕 절개에 대한 적응증
• 생식기 HSV 병력이 없는 여성에 대한 접근
• 재발성 HSV 병력이 있고 활동성 병변이 없는 여성에 대한 접근
• 분만 시 활성 생식기 HSV 병변이 있는 여성에 대한 접근
• HSV에 노출된 영아의 평가 및 관리
• HSV에 감염된 신생아의 관리

제왕 절개에 대한 적응증

미국 산부인과 학회 (American Academy of Obstetricians and Gynecologists)와 미국 소아과학회 (American Academy of Pediatrics)는 분만 시 활성 HSV 생식기 병변 또는 전구 증상이 있는 모든 임산부에게 제왕절개를 시행할 것을 권장한다. 이상적으로는 양막이 파열되기 전에 제왕절개가 시행되어야 한다.¹⁴¹¹⁴⁵  이러한 환자에서 제왕절개 시행에 대한 권고는 HSV 병변이 최근 HSV 획득의 결과인지 또는 이미 감염된 HSV 재활성화의 결과인지 여부에 관계없이 따라야 한다.⁴⁹⁸⁰ 또한 가능한 분만 중 침습적 모니터링의 사용이 제한되어야 한다.⁸⁰¹⁴⁴ 제왕절개를 통한 분만은 신생아에게 HSV 전파 위험을 완전히 제거하지는 못한다.¹⁴⁵¹⁴⁶ 재발성 HSV 병력이 있으나 생식기 포진의 증상이나 징후,  전구 증상이  없는 임산부는 예방적 억제 항바이러스 요법 시행 여부에 관계없이 자연 분만을 할 수 있다.

생식기 HSV 병력이 없는 여성

생식기 HSV 병력이 없는 임산부의 경우 루틴 HSV-2 혈청 검사는 권장되지 않는다.⁸⁰¹⁴⁷ 그러나 임신한 모든 여성은 임신 초기에 전구 증상을 포함한 생식기 포진 증상에 대한 병력청취가 이루어져야한다.¹⁴⁷ 분만과 근접한 시기의 임산부의 생식기 헤르페스 감염은 신생아로의 HSV가 전파 위험이 높기 때문에, 모든 임산부는 생식기 HSV 병력이 없더라도 임신 3분기 기간 동안 생식기 포진이 있거나 의심되는 어떤 성별의 파트와도 질 성교를 삼가하도록 상담을 받아야 한다. ⁸⁰ 이와  유사하게, 여성이 구순 HSV를 앓은 적이 없다면, 구순 헤르페스가 있거나 의심되는 파트너에게 구강 성교 (커닐링구스)를 받는것도 삼가해야 한다.⁸⁰ HSV 혈청 양성이지만 생식기 HSV 발생의 병력이 없는 여성에서 항바이러스 억제 요법은 권장되지 않는다.⁸⁰

재발성 HSV 병력이 있는 무증상 여성

임신 36주부터 acyclovir 또는 valacyclovir를 사용한 예방적 억제 요법은 생식기 포진 병력이 있는 모든 여성에게 제공되어야 한다. 이는 분만 시 HSV 재발을 75% 감소시키고, 재발성 생식기포진 으로 인한 제왕절개를 40% 감소시키며, 분만 시 HSV 배출을 줄이는것으로 나타났기 때문이다. ^80145148 임신 중에는 이러한 약물의 신장 배설 증가로 인해 더 높은 용량의 acyclovir, valacyclovir가 필요하다. ⁸⁰ 억제 요법은 임신 후기에 HSV 배출을 완전히 제거하지 못하며, 산모의 산전 항바이러스 억제 요법에도 불구하고 신생아 HSV 전파가 발생한 사례들이 있다. ^148149150 억제 치료는 분만 후 중단할 수 있다. 태아기 acyclovir 노출에 대한 연구에서 선천적 장애의 위험 증가는 확인되지 않았다.¹⁵¹ 임신 중에 시행한 바이러스 질 배양은 분만 시 HSV 신생아 노출의 위험을 예측하지 못한다. ¹⁵² 따라서 재발성 생식기 포진 병력이 있는 무증상 임산부의 일상적인 바이러스 배양은 권장되지 않는다. ⁸⁰

만삭 또는 분만 시 활동성 생식기 포진 병변이 있는 여성

임신한 여성은 분만 직전에 새로 HSV 감염을 획득하거나 이미 감염된 HSV의 재활성화로 인해 분만 시 활동성 HSV 병변을 가질 수 있다. 미국 산부인과 학회 (American Academy of Obstetricians and Gynecologists)는 분만 시 활성 HSV 생식기 포진 병변 또는 전구 증상이 있는 모든 임산부에게 제왕절개 (이상적으로는 양막이 파열되기 전)를 시행할 것을 권장한다. ¹⁴⁵ 또한 가능한 분만 중 침습적 모니터의 사용을 제한해야 한다.¹⁴⁴ 제왕절개로 분만해도 유아에게 HSV가 전염될 위험이 완전히 제거되지는 않는다. ¹⁴⁵¹⁴⁶ 대부분의 전문가는 출산에 근접하여 첫 생식기 HSV 감염이 있는 여성은 산모-태아 의학 및 감염병 전문가와 상담하여 관리해야 한다고 권장하며, 임신 3기에 HSV에 감염된 여성의 경우 제왕절개가 제공될 수 있다.¹⁴⁷ 초기 치료에는 생식기 HSV 감염에 대한 즉각적인 항바이러스제 치료가 포함되어야 한다.

신생아 헤르페스의 임상 증상

신생아 헤르페스 감염은 산모 생식기 헤르페스 감염의 드문 합병증으로 미국에서 3,000건의 분만 중 약 1건에서 발생한다.이는 분만 시 또는 분만 직전에 처음 생식기 헤르페스 감염된 여성에서 발생할 가능성이 가장 높다.¹⁴²¹⁵³ 이전에 HSV-2 병력이 있는 임산부의 경우 산모가 태아에게 HSV를 전염시킬 위험은 극히 낮으며 (22/100,000) 이는 아마도 경태반 유형-특이 HSV 항체에 의한 보호 때문인 것으로 여겨진다. 수직 HSV 전파의 모든 사례 중에서 약 85%는 진통 및 분만 중에 발생하고 5%는 자궁 내에서 발생하며 10%는 산후 기간에 발생한다.¹⁵³¹⁵⁴ 신생아 헤르페스는 다음 세 가지 범주를 포함한다: ^153154155

• 피부, 눈 및/또는 입(SEM): SEM은 신생아 헤르페스 사례의 약 45%를 차지하며, 일반적으로 생후 10~12일에 SEM이 나타난다. SEM을 가진 신생아의 약 80%는 신체 검사에서 분명한 다발성 수포성 피부 병변을 보인다.
• 파종성 질환: 파종성 질환은 일반적으로 생후 10~12일에 나타나며 신생아 헤르페스 사례의 약 25%를 차지한다. 간, 폐 및 중추신경계를 포함한 여러 기관계를 포함할 수 있으며, 파종성 HSV 질환이 있는 대부분의 신생아는 수포성 피부 병변도 가지고 있지만 약 40%는 피부 병변의 증거가 전혀 없기도 하다.
• 단독 중추신경계 질환: 중추신경계 질환이 발병한 신생아는 일반적으로 생후 약 16~19일에 뇌염이 발생한다. 단독 중추 신경계 질환은 신생아 헤르페스 사례의 약 35%를 차지한다. 신생아 HSV 중추 신경계 질환의 임상 증상에는 무기력, 과민성, 수유곤란, 불안정 체온 및 경련이 포함될 수 있다.

신생아 헤르페스 치료

HSV 질환이 있는 소아는 소아 감염병 전문의와 상의하여 비경구적 acyclovir 요법으로 치료해야 한다. 치료 기간은 일반적으로 SEM 질환의 경우 14일, 파종성 및 중추신경계 질환의 경우 21일이며, 중추신경계 질환 후 억제 요법은 최대 6개월까지 적응증이 될 수 있다. 산모 생식기 HSV 병변이 있는 상태에서 질식으로 분만하는 신생아 관리에 대한 자세한 지침이 있다.⁸⁰¹⁵⁶ 비경구적 acyclovir 및 이후의 경구 acyclovir 억제요법으로 결과가 개선되었음에도 불구하고, 출생 시 중추 신경계 헤르페스가 있는 신생아의 경우 신경 발달 결과는 여전히 좋지 않다.¹⁵³¹⁵⁶

예방

항바이러스 억제 요법, 지속적인 콘돔 사용, 파트너에게 HSV 상태 공개를 포함한 여러 전략이 HSV 전파를 줄이는 것으로 나타났다. 이러한 방법을 조합하여 사용할 때 HSV 전파가 최대한 예방될 가능성이 높다.

항바이러스 억제 요법

HSV-2 혈청형이 다른 이성애 커플에서 valacyclovir 매일 억제 요법은 파트너 간의 HSV 전파 위험을 줄인다. 1,484명의 HIV 음성 HSV-2 혈청형이 다른 이성애 커플을 등록한 대규모 무작위 시험을 통해, HSV-2 전파는 대조 위약군 3.6%에 비해  valacyclovir(500 mg daily)억제요법을 시행한 군의 1.9%에서 발생한 것으로 나타났다.(48% 감소) ¹²⁵ 대조적으로 사하라 사막 이남 아프리카에 거주하는 HSV-2 및 HIV-1 동시 감염자를 대상으로 한 후속 연구에서 생식기 헤르페스가 있는 사람이 1일 2회 acyclovir 400mg을 복용한 억제 요법은 이성애 파트너로의 HSV-2전파를 예방하지 못했다.¹³⁰ 이들 연구는 종합해보면 항바이러스 억제 요법이 HIV 음성인 사람 사이에서 HSV-2의 전파를 예방하는 데 효과적이지만 HIV 양성인 사람에게는 효과적이지 않음을 시사한다.

예방적 항바이러스 요법

HSV-2 감염을 예방하기 위해 HSV-2가 없는 사람이 항헤르페스 항바이러스제(acyclovir, famciclovir, valacyclovir)를 사용하는 것은 연구되지 않았다. 따라서 HSV-2 노출 전 예방법(PrEP)에 이러한 항바이러스제를 사용하는 것은 권장되지 않는다.

TENOFOVIR DF

Tenofovir disoproxil fumarate(Tenofovir DF)는 HIV 치료 및 HIV 예방 모두에 흔히 사용되는 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제이다. ^157158159160 여러 HIV 치료 및 PrEP 연구에서 Tenofovir DF가 HSV-2 획득 및 전파에 미치는 영향이 조사되었다. Tenofovir DF가 HSV-2 획득을 감소시킬 가능성은 tenofovir 1% 질 겔이 여성의 HSV-2 획득을 감소시킨 것으로 밝혀진 2건의 HIV PrEP 연구에서 처음 확인되었다.¹⁶¹¹⁶² 대조적으로, HSV-2 혈청 양성 여성 중 HSV-2 배출 또는 생식기 병변 발생 비율은 경구용 tenofovir 또는 tenofovir 겔에 의해 영향을 받지 않았다고 보고한 연구도 있다. ¹⁶³ 아프리카의 이성애 남녀를 등록한 HIV PrEP 연구에서 경구 tenofovir DF 또는 tenofovir DF-emtricitabine의 사용은 HSV-2 획득의 30% 감소와 관련이 있었다.¹⁶⁴ 남성 동성성교자 (MSM) 및 트랜스젠더 여성을 등록한 각각의 HIV PrEP 연구에서 매일 경구 tenofovir DF-emtricitabine 요법은 증상이 있는 생식기 궤양의 에피소드를 감소시켰지만 HSV-2 획득에는 영향을 미치지 않았다.¹⁶⁵ 또한 항레트로바이러스 요법의 일환으로 tenofovir DF를 복용한 HIV 환자에 대한 연구에서 HSV-2 감염 예방에 영향을 미치지 않았다.¹⁶⁶ 현재로서는 HSV-2의 획득 또는 전파 방지 목적으로 tenofovir DF를 권장하기에는 자료가 불충분하다.⁸⁰ 더욱이 tenofovir (어떤 제형이든)는 HSV-2 또는 HSV-1의 예방 또는 치료에 대해 FDA 승인을 받지 않았다.

콘돔

여러 연구에서 HSV-2 전파를 예방하기 위한 콘돔의 효능을 조사하였다.³⁶¹⁶⁷ 6개의 전향적 연구에 대한 통합 분석에서 콘돔을 지속적으로 사용하면 HSV-2 전파 위험이 30% 감소하는것으로 나타났다.¹⁶⁸ HSV-2 획득 위험은 콘돔 사용 빈도가 25% 증가할 때마다 7% 감소하는 것으로 추정되었으며, 이는 일관성 없는 콘돔 사용도 어느 정도 보호를 제공할 수 있음을 시사한다. 따라서 콘돔은 HSV 획득 및 전염을 방지하기 위한 전반적인 전략에서 역할을 할 수 있지만 그 영향은 미미하다는 점에 유의해야 한다. HSV 전파를 예방하는 콘돔의 상대적으로 낮은 효능은 콘돔으로 보호되지 않는 노출 부위에서의 HSV가 배출되는 해부학적 영역으로 설명될 수 있다.

HSV 감염의 공개

HSV-2 감염의 공개는 HSV 혈청형이 다른 파트너 간의 HSV 전파 위험을 감소시킨다. ¹⁶⁹ 생식기 포진에 걸린 199명의 성인을 등록한 연구에서 파트너가 HSV-2에 걸렸음을 공개한 사람은 공개하지 않은 사람에 비해 HSV-2 획득 시간 평균값이 크게 지연되었다. (270일 대 60일). 생식기 HSV-1 감염의 공개는 또한 HSV-1 획득 시간을 지연시킬 수 있다.¹⁶⁹

남성 포경수술

남성 포경수술은 남성과 여성 성 파트너의 성병을 예방하기 위해 잘 활용되지 않는 전략이다. 남성 포경수술은 HIV가 없는 남성의 HSV-2 획득률을 크게 줄인다. 우간다, 라카이에서 남성 포경수술에 대한 두 개의 독립적인 무작위 시험에서 남성 포경수술이 HSV-2 혈청 전환을 25% 감소시키는 것으로 나타났다.¹⁷⁰¹⁷¹

환자 상담 및 교육

상담은 생식기 헤르페스 진단을 받은 사람을 관리하는 데 필수적인 역할을 하며, 상담에는 질병의 자연 경과, 성행위 및 주산기 전파, 다른 사람에게 전염을 줄이는 방법에 대한 논의가 포함되어야 한다. 생식기 헤르페스가 있는 사람은  이 질환의 치료 불가능한 특성과 성 파트너에게 공개하는 것에 대한 심리적 부담으로 인해 상당한 이환율을 경험하게 된다. ¹⁷²  상담에는 두 가지 주요 목표가 있다. (1) 생식기 헤르페스를 진단을 받은 개인이 이 만성적인 문제를 더 잘 이해하고 대처할 수 있도록 돕고, (2) 성행위 및 주산기 HSV 전파를 예방하는 것이다. 다음은 2021년 CDC STI 치료 지침에서 직접적으로 제시한 특정 상담 권장 사항이다.⁸⁰

증상이 동반된 HSV-2 생식기 포진

증상이 있는 HSV-2 생식기 헤르페스 감염이 있는 사람을 상담할 때 상담제공자는 다음 사항을 논의해야 한다: 

• 재발 가능성, 무증상 바이러스 배출, 무증상 기간 동안의 성적 전파의 위험이 강조된 질병의 자연경과 (무증상 바이러스 배출은 HSV-2 획득 후 첫 12개월 동안 가장 빈번함).
• 생식기 헤르페스의 증상 재발을 예방하기 위한 매일 항바이러스 억제 요법의 효과.
• HIV가 없는 사람 사이에서 HSV-2의 전파 위험을 줄이는 valacyclovir의 매일 사용 및 재발의 기간을 단축하기 위한 일과성 요법의 사용의 효과.
• 생식기 헤르페스의 감염여부를 현재의 성관계 파트너와 성관계가 있을예정인 새로운 파트너에게 성관계를 시작하기 전에  알리는 것의 중요성.
• 병변 또는 전구 증상이 있을 때 감염되지 않은 파트너와의 성행위를 삼가는 것의 중요성.
• 남성용 라텍스 콘돔의 효과. 일관되고 올바르게 사용하면 생식기 헤르페스 전파 위험을 줄일 수는 있지만 완전히 근절할 수는 없는 점.
• 증상이 있는 HSV-2 생식기 포진이 있는 사람의 파트너에 대한 유형-특이 혈청학적 검사를 통해 파트너가 이미 HSV 혈청 양성인지 또는 HSV 획득 위험이 있는지 여부를 확인.
• 생식기 헤르페스가 임신 말기에 획득되거나 분만 시 전구병변 또는 활성 병변이 있는 경우를 제외하고는 신생아 HSV의 위험이 낮은 점.
• HSV-2 혈청 양성자가 HIV에 노출되면 HIV 감염 위험이 증가.
• HIV 감염자는 파트너의 HSV-2 전염 위험을 줄이기 위한 일과성 또는 억제적 HSV-2치료에 대한 효과 부족. 

무증상 HSV-2 생식기 포진

무증상 HSV-2 생식기 헤르페스 감염 환자를 상담할 때 상담제공자는 다음 사항을 고려해야 한다:

• 유형-특이 혈청학적 검사(필요 시 확진 검사 포함)로 HSV-2 진단을 받은 무증상자는 생식기 포진 감염 증상에 대한 교육을 받아야 한다.
• 일과성 항바이러스 요법 및  항바이러스 억제 요법은 주로 재발 병변을 치료하고, 재발을 방지하고, HSV-2 증상 발생 시 성 파트너에게 전염되는 것을 방지하는 데 목적이 있다.
•  HSV-2의 혈청학적 증거 (필요 시 병용 검사 포함)가 있으나 증상 재발이 없는 환자의 경우, 재발 예방을 위해 일과성 또는 억제 요법이 필요하지 않다.
• 무증상 감염자 중에서 성 파트너에게 HSV-2 전파를 예방하기 위한 억제 요법의 효능은 연구되지 않았다.
• 무증상 생식기 포진 환자에서 HSV-2 배출 위험이 감소하기 때문에, 전파 예방을 위해 억제 요법을 시행하는 것의 이점은 알려져 있지 않다.

HSV-1 생식기 포진

HSV-1 생식기 헤르페스 감염 환자를 상담할 때 상담 제공자는 다음 사항을 고려해야 한다:

• 바이러스 검사로 확인된 증상이 있는 HSV-1 생식기 헤르페스 감염이 있는 사람은 생식기 포진의 재발 및 생식기를 통한 바이러스 배출 위험이 HSV-2 감염에 비해 낮다는 것을 교육해야 한다.
• 재발 및 바이러스 배출 위험이 감소하기 때문에 HSV-1 생식기 포진에 대한 억제 요법은 잦은 재발을 보이는 사람들에게만 적용되어야 한다.
• 자주 재발하는 HSV-1 생식기 포진 환자의 경우 억제 요법을 고려할 수 있다. 성 파트너에게 HSV-1 전파를 예방하기 위한 억제 요법에 대해서는 연구되지 않았다.

항바이러스 억제 요법에 대한 상담

증상이 있는 HSV-1 생식기 포진 또는 무증상 HSV-2 생식기 포진이 있는 사람의 경우, 생식기 포진 진단으로 인한 상당한 심리사회적 고통이 있는 사람에게는 억제 요법을 고려할 수 있다. 생식기 포진이 있는 여성의 경우, 임신 중 그들을 돌보는 사람들과 신생아를 돌볼 사람들에게 감염 사실을 고지해야 한다.

질병의 자연 경과

• HSV-2는 재발성 생식기 포진의 가장 흔한 원인이다.
• 무증상 감염이 일반적이며 HSV-2 환자의 85% 이상이 진단되지 않는다.
• 헤르페스 감염의 임상 증상은 초회 임상적 발병 에피소드와 재발성 감염간에 큰 차이를 보인다.
• 재발이 흔하며 일반적이며 알려진 여러 요인(외상, 발열, 자외선, 신체적 또는 정서적 스트레스, 면역 억제, 피로, 월경, 성교) 및 알려지지 않은 요인에 의해 촉진된다.
• 신생아 HSV 질환은 드물며, 분만 가까운 시기나 분만 시에 일차 HSV 감염이 발생한 여성에서 위험이 가장 높다.
• 1차 생식기 HSV 감염이 의심되거나 확인된 사람은 항바이러스 요법으로 치료 받아야 한다.
• 일과성 요법은 재발 에피소드의 발병 기간을 단축할 수 있으며 억제 요법은 증상성 질환(“발병”)의 빈도를 감소시킬 수 있다.
• 생식기 HSV에 감염된 사람은 자신의 HSV 감염여부를 현재 및 미래의 성 파트너에게 알려야 한다.

전파 관련 이슈

• HSV-1 및 HSV-2의 성적 전파는 생식기 대 생식기, 구강 대 생식기, 생식기 대 구강, 항문 대 생식기 및 생식기 대 항문 접촉을 통해 발생할 수 있다.
• 성적 전파의 효율성은 여성에서 남성 보다 남성에서 여성이 더 큰 것으로 여겨진다.
• HSV는 분만 시 직접적인 점막 또는 피부 접촉을 통해 주산기 전파가 될 수 있다.
• 무증상이거나 생식기 감염을 인지하지 못하는 사람이 대부분의 생식기 HSV 감염을 전파한다.
• 여성의 외음부와 항문주위, 남성의 음경 피부와 항문주위가 무증상 바이러스 배출이 가장 흔한 장소이다.
• 무증상 바이러스 배출 비율은 감염 후 첫 해에 가장 높다.
• 항바이러스 억제 요법은 HSV-2 배출을 약 70~80%까지 극적으로 감소시키지만 근절하지는 못한다.

위험 감소

• HSV-2에 감염된 사람은 병변이나 전구 증상이 있을 때 감염되지 않은 파트너와의 성행위를 삼가야 한다.
• 남성용 라텍스 콘돔을 일관되고 올바르게 사용하면 생식기 헤르페스 전파 위험을 줄일 수 있다 (완전히 제거할 수는 없음).
• Valacyclovir 매일 복용은 HSV-2 불일치, HIV 혈청 음성 이성애 커플에서 HSV-2 전파율을 감소시키는 것으로 나타났다.
• 남성 포경수술은 사하라 이남 아프리카의 무작위 임상 시험에서 HSV-2 혈청전환을 25% 감소시켰다.

항체-양성 무증상자에 대한 상담

유형-특이 혈청 검사를 통해 HSV-2 감염으로 진단된 무증상자는 유증상 감염자와 동일한 상담 메세지를 받아야 한다. 또한 이러한 사람은 생식기 포진의 임상 증상에 대한 교육을 받아야 한다. 무증상 또는 인식할 수 없는 생식기 포진이 있는 사람에서 HSV-2 감염의 혈청학적 진단의 심리적 효과는 일시적인 것으로 여겨진다. ^173174175 생식기 포진이 있는 임산부 및 가임기 여성은 임신 기간 동안 그들을 돌보는 사람들과 신생아를 돌볼 사람들에게 감염사실을 고지해야 한다.

임산부에 대한 상담

• 모든 임산부에게 생식기 포진 병력(또는 증상)이 있는지 물어보아야 한다..
• 생식기 포진 병력이 없는 여성은 임신 3기 동안 생식기 포진이 있는 것으로 알려졌거나 의심되는 파트너와의 성교를 피하기 위해 상담을 받아야 한다.
• 구순 헤르페스가 없는 모든 여성은 임신 3기 동안 구순 헤르페스가 있는 것으로 알려졌거나 의심되는 파트너에게 구강 성교 (커닐링구스)를 받는것을 피하도록 상담해야 한다.

요약

• 생식기 포진은 전 세계적으로 생식기 궤양 질환의 주요 원인이며 미국에서 가장 널리 퍼진 성병 중 하나이다.
• 생식기 포진은 주로 HSV-2에 의해 유발되는 만성 바이러스 감염이며, 바이러스 배출 기간과 잠복기를 특징으로 한다.
• 생식기 포진 환자의 85% 이상이 감염 사실을 모르고 있으며, HSV의 무증상 배출이 대부분의 생식기 HSV의 전파 경로이다.
• 생식기 포진의 임상적 진단을 내리기 위해서는 병변에서 채취한 검체에 대해 직접적인 바이러스 검사 (가급적 PCR)를 수행해야 한다.
• 생식기 포진에 대한 일상적인 혈청학적 선별검사는 일반인에게 권장되지 않지만 특정 상황에서는 HSV-2에 대한 유형-특이 혈청학적 선별검사가 필요할 수 있다.
• 유형-특이 혈청 검사가 필요한 경우 초기 EIA 또는 CLIA 검사에서 낮은 지수 값(3.0 이하)을 확인하기 위해 2단계 프로세스를 활용해야 한다.
• acyclovir, valacyclovir, famciclovir를 사용한 항바이러스 요법은 생식기 포진의 각 에피소드에 대해 간헐적으로 사용할 수 있으며(일과성 요법) 재발성 발병을 예방하기 위해(억제 요법) 사용할 수 있다.
• HIV가 없는 사람의 경우, valacyclovir로 매일 억제 요법을 하면 생식기 포진의 재발을 예방하고 성 파트너에게 HSV-2의 전파를 줄일 수 있다.
• 임신 36주부터 acyclovir, valacyclovir를 사용한 예방적 치료는 분만 시 HSV 재발 위험을 감소시켜 제왕절개의 필요성을 줄이는 것으로 나타났기 때문에 생식기 포진 병력이 있는 모든 임산부에게 제공되어야 한다. 
• 상담은 HSV 감염 진단을 받은 환자의 관리에 필수적인 역할을 한다. 행동 변화 및 성 파트너에게 공개할 필요성과 관련된 HSV의 심리적 부담으로 인한 상당한 이환율을 고려할 때 상담은 HSV 감염으로 진단된 환자의 관리에 매우 중요하다.

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참고문헌

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